As origens históricas de Porto Esperidião esta ligada à de Vila Bela da Santíssima Trindade. Mas os primeiros acontecimentos não levaram à formação de um povoado pelo menos estável. 
 

A Comissão Rondon instalou um posto telegráfico às margens do Rio Jauru, dando início ao povoado de Porto Salitre. 

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A denominação fazia referência à região de salinas, onde o ancoradouro se encontrava. Era um barreiro procurado pelos animais, que o lambiam. As célebres salinas são conhecidas desde as primeiras penetrações pela região, ainda no século XVIII. 

Em 25 de agosto de 1898, o engenheiro Manoel Esperidião da Costa Marques deu início, em São Luíz de Cáceres, a estudos da navegabilidade do Rio Jauru, desde a barra com o Rio Paraguai até o Porto do Registro. Depois se propôs a construir estradas de ferro. 

O dr. Esperidião nasceu em Poconé e foi destacado político, tendo participado da redação da Lei Áurea, que aboliu a escravatura no Brasil. Faleceu, prematuramente, de malária, após uma expedição para medição e demarcação de seringais na região do Rio Guaporé. 

Em homenagem ao dr. Manoel Esperidião da Costa Marques, em 1920, foi alterado o nome de Porto Salitre para Porto Esperidião. 
Em meados de 1950 foi desativada a rede de telégrafo. Em 1956, foi construída a segunda e última ponte de madeira sobre o Rio Jauru, sendo que a atual ponte de concreto foi aberta ao tráfego em 1982. 
A Lei Estadual nº 5.012, de 13 de maio de 1986, criou o município.